Histoire des formes galéniques : Formes pharmaceutiques usage interne

La voie orale est bien sûr la voie d’administration la plus naturelle, et par conséquent, la plus répandue, pour les médicaments. Il est donc logique de constater que c’est dans ce domaine où les formes pharmaceutiques ont été historiquement les plus précoces et les plus diversifiées. Il est parfois difficile de distinguer la présentation finale du médicament et les formes intermédiaires nécessaires à sa préparation.

C’est ainsi qu’on peut considérer que les extraits étaient préparés en vue d’être inclus dans d’autres formes pharmaceutiques, mais ils étaient aussi utilisés directement pour être absorbés par les patients. Nous avons ici pris l’option d’être le plus large possible dans l’acception des formes pharmaceutiques utilisées. La plupart des pharmaciens faisaient la distinction, au sein de ce groupe, entre les formes solides (pilules, bols, granules, capsules…) et les formes liquides (liqueurs, mixtures, gouttes, potions, loochs, juleps).

« On nomme pilules, de pilula, petite balle, des médicaments d’une consistance de pâte ferme, et telle qu’elle n’adhère pas aux mains, et qu’elle ne s’aplatisse pas après qu’on lui a donné la forme d’une petite boule » (Soubeiran, 1837).

Cette définition dont on trouve l’équivalent chez de nombreux auteurs montre que les pilules se définissaient d’abord par la consistance du produit obtenu.

Cette forme très ancienne avait comme principal objectif de faciliter l’administration par voie orale de médicaments ayant un goût désagréable.

On en préparait déjà du temps des Egyptiens, 2000 ans avant J.C. et on en découvrit aussi dans une nécropole yougoslave datant du 1er siècle après J.C. Elles contenaient environ 69% de matières minérales et 21% de résines diverses.

Le mot est utilisé pour la première fois par Pline. Au Moyen-Âge, les Arabes les enrobaient déjà de sucre.

Le Byzantin Alexandre de Trelles, au VIe siècle, donna la formule des pilules de cynoglosse, pilules qui eurent la vie dure puisqu’elles étaient au Codex de 1949. C’est la seule qui avait alors survécu parmi les 275 formules de pilules qui figuraient, sous Louis XIV, dans la Pharmacopée de Lémery.

Parmi les pilules célèbres, il faut dire un mot des « Pilules de Belloste » qui se sont vendus pendant plus de 150 ans.

Les Bellostes n’ont sans doute fait que modifier une formule déjà connue, mais ils ont le grand mérite d’avoir su l’imposer, non seulement aux malades et au corps médical, mais aussi aux autorités gouvernementales, aux sociétés savantes.

C’est Augustin Belloste (1650-1730), chirurgien dans les hôpitaux du roi en Allemagne, qui sera à l’origine des pilules, mais ce sont surtout ces petits fils et plus spécialement Jean-Baptiste Belloste (1744-1805) qui jouera un rôle prépondérant dans l’exploitation des Pilules de Belloste.

Le dernier exploitant de la spécialité sera l’ecclésiastique Jean-Baptiste-Joseph Belloste (1782-1849). La véritable formule des pilules de Belloste était à base de mercure, miel, rhubarbe, agaric blanc, aloès, scammonée d’Alep et de poivre. Elles étaient roulées dans une poudre composée de méchoacan et de jalap traité par l’alcool.

La composition des pilules était extrêmement variée et Soubeiran indique que la formule en était souvent très compliquée.

On y faisait entrer des pulpes, des extraits, des résines, des gommes-résines, des savons, des matières minérales, des poudres, etc. Les bols étaient de même nature que les pilules et ne différaient qu’en raison de leur taille.

Les bols avaient en effet un volume important. Pour faciliter leur administration, on leur donnait souvent la forme d’une olive.

A la fin du XIXe siècle, la forme pilule était extrêmement répandue comme en témoigne le formulaire Bouchardat de 1878. Il contenait plusieurs dizaines de formules de pilules de toutes sortes. Parmi les pilules étonnantes qu’on trouve dans l’histoire de cette forme pharmaceutique, on peut citer les pilules perpétuelles.

Composées de sels d’antimoine, elles étaient très solides et traversaient intactes le tube digestif. On les récupérait dans les selles et on se les passait d’une personne à l’autre ! Comme l’indiquait déjà Lémery, elles agissaient surtout par l’action de la pesanteur.

« Elles évacuent les humeurs par les selles, elles chassent et tuent les vers, elles lèvent les obstructions des intestins : la dose est une pilule, qu’on avale le matin et qu’on rend après qu’elle a fait son effet en la même forme et la même dureté qu’elle était auparavant.

Elle agira toujours de même autant de fois qu’on l’aura fait avaler, d’où vient qu’on l’appelle pilule perpétuelle ».

Une autre formule de pilule intéressante est la pilule de vie, à base d’aloès, rhubarbe, safran, mastic et savon ! analogues aux pilules ante-cibum, proches elles-mêmes de nombreux produits spéciaux comme les pilules de Duchesne, les Grains de vie ou pilules de Clerambourg, les Pilules vesperides indiennes stomachiques de Delacroix et celles de Barbier, etc.

Dorvault explique que ces pilules de vie sont une forme simplifiée des pilules vaticanes, dans lesquelles entraient beaucoup d’aromates.

 Pour rester dans le même registre, on trouve également les pilules du pape Urbain qui cohabitent avec les pilules immortelles ! La fabrication des pilules fut l’occasion de mettre au point des appareils destinés principalement à la production en officine, mais aussi pour la production industrielle.

Dans ces Eléments de Pharmacie, de 1795, Baumé indique qu’on se sert à Paris pour diviser les pilules d’une plaque d’ivoire, de cuivre ou d’argent dentée comme une scie.

Les pilules avaient parfois l’inconvénient majeur d’être très désagréables au goût. L’enrobage fut pratiqué dès le Moyen-Âge par les Arabes. Avicenne eut l’idée au IXe siècle de les enrober d’une pellicule d’or ou d’argent métallique*. Au XVIIe siècle, Jean de Renou, de Paris, recommanda cette pratique.

L’enrobage par du sucre brillant a son origine dans l’usage des racines et des fruits confits (en latin condita) ; plus tard, des préparations pharmaceutiques similaires furent appelées confitures et dragées en français.

Moyse Charas en donne le mode de préparation dans sa Pharmacopée Royale Galénique et Chymique parue en 1676.

Comme l’a rappelé récemment Cécile Raynal dans un article de notre Revue (RHP, mars 2016, p 157), selon Maurice Bouvet et François Dorvault, les dragées auraient été inventées en 1832 par le pharmacien hospitalier Charles Fermond qui se serait inspiré de l’art des confiseurs. Mais ce n’est qu’en 1836 que le pharmacien Louis-Adolphe Fortin déposait un brevet pour les dragées de copahu. A partir de 1837, les pilules enrobées de sucre « à la manière des dragées » furent proposées en France par divers pharmaciens et fabricants : Labelonie, Fortin, Deschamps, Moyer, Roman…L’idée développée par Garot pour régler ce problème fut de proposer la gélatinisation des pilules.

Cette technique restera peu employée en France, mais plus à l’étranger. C’est en 1838 que Garot publie dans le Journal de Pharmacie et de Chimie son Procédé nouveau pour recouvrir les pilules d’un enduit de gélatine : cet enrobage était destiné à dissimuler l’odeur des pilules de musc, d’asa fœtida, de camphre, d’huiles volatiles, etc.

  Des industriels comme Colson, aux Etats Unis, mirent au point des machines utilisant le principe de succion pour retenir les pilules, qui permettaient à un seul ouvrier de gélatiniser 50 à 80.000 pilules par jour.

Elles faisaient concurrence, en France, aux pilules glutinisées ou aux pilules kératinisées.  Cette forme de pilules gélatinisées sera le premier pas vers la forme gélules.

Les pilules étaient également connues sous le nom de trochisques, mot d’origine grecque qui marque la forme sphérique (mais on peut aussi considérer, comme Dupuy, que ce sont plutôt les ancêtres des pastilles).

Mais on utilisait aussi ce terme pour désigner un médicament solide, interne ou externe, composé généralement de plusieurs substances sèches réduites en poudre et mise en forme ronde ou conique, pyramidale, cubique, etc.

Certains Auteurs Latins les ont nommés Pastillos, Rotulas, Placentulas, Orbes et Orbiculos, selon les différentes formes qu’on leur donne, disait Charas en 1676.

Dans son Code Pharmaceutique (1811), Parmentier nous dit que, dans le premier âge de la Médecine, les trochisques ont joui d’une grande réputation.

On les inventa, nous dit-il, « non pas pour conserver longtemps plusieurs substances, mais bien dans l’intention de favoriser leur division, de les mettre en état de passer à travers un tamis pour fournir une poudre plus propre à entrer dans les électuaires dits opiatiques ».

Henry et Guibourt (1828) précisent qu’on les faisait sécher et qu’on les recouvrait souvent d’un vernis résineux destiné à préserver de l’action de l’air et des insectes.

Au Moyen-Âge, les plus célèbres sont les trochisques de vipères, sorte de concentrés de thériaque en boulettes qu’on faisait sécher à l’air et que Venise exportait dans l’Europe entière. Lémery précise à leur propos que « les Anciens croyant que la vipère conservait son venin après la mort, se sont appliqués à corriger cette prétendue malignité ; pour y parvenir, ils demandent que ces animaux soient premièrement flagellés dans une bassine chaude pour faire sortir le venin ». 

On coupait alors la tête et la queue et on faisait bouillir ce qui restait très longtemps dans l’eau. Puis on ajoutait une grande quantité de pain, si bien qu’on pouvait parler, dit Lémery, de trochisques de pain plutôt que de trochisques de vipère ! On trouve de très nombreuses formules de trochisques chez Lémery comme par exemple les trochisques à mettre sous la langue en temps de peste, à base de racines d’angélique, de pimprenelle et de zédoaire.

On trouve encore plusieurs formules de trochisques dans le Formulaire Bouchardat de 1878, dont les trochisques ascharotiques, à base de sublimé corrosif, mais également dans l’Officine de Dorvault en 1945.

Certaines formes médicamenteuses, largement utilisées de nos jours, prirent naissance au XIXe siècle. C’est le cas des capsules médicamenteuses (ou capsulines, ou perles, selon leur taille), dont la fabrication fut rendue possible grâce aux efforts du pharmacien Cap qui vulgarise l’emploi de la glycérine, et de D’Arcet et Grenet, deux non-pharmaciens, qui mirent  au point la fabrication de la gélatine.

Joseph D’Arcet fils, reprenant les travaux précédents, pose en 1810 les bases industrielles de cette nouvelle forme pharmaceutique : extraction de la gélatine par la vapeur d’eau à 105°, dissolution des matières minérales par l’acide chlorhydrique, et transformation du résidu en gélatine.

En utilisant cette nouvelle approche, les inventeurs se proposaient de « remédier à la répulsion qu’éprouvent les malades pour avaler les médicaments à odeur et à saveur intolérables ».

Certains considèrent cependant que la première référence aux capsules rigides doit être associée au pharmacien de Vienne, Pauli, en 1730, qui produisit des capsules ovales pour masquer le goût de médicaments contenant de l’essence de térébenthine

C’est en 1833, en tout cas, le 6 décembre, que Mothes et Dublanc déposent, à la Préfecture de la Seine, une demande de brevet d’invention de cinq ans « pour un instrument propre à obtenir des capsules gélatineuses et pour ces capsules elles-mêmes ».

Cette forme est alors une révolution, car on ne connaissait ni les pilules dragéifiées, ni les cachets, ni les comprimés, ni les gélules. Le mot même de capsule semble poser problème ainsi que l’indique l’affaire des capsules de copahu de Raquin, pharmacien à Paris. 

Ce dernier obtint des professeurs de l’Ecole de Pharmacie de Paris une attestation quant à l’usage du mot capsule en pharmacie. Cette attestation, datée du 11 septembre 1839, signée de Bouillon-Lagrange, Robiquet, Pelletier, Guibert et d’autres, indique :

« Les soussignés, administrateurs et professeurs de l’Ecole de Pharmacie de Paris, ayant été invités par M. Raquin, pharmacien, à lui donner une attestation sur la valeur et l’emploi dans les pharmacies du mot Capsule, attestent qu’en tous temps, ce mot a eu plusieurs significations, toutes dérivées de l’idée d’une enveloppe mince.  

Ainsi, de tous temps, on a nommé capsules les couvercles en verre, en carton ou en fer blanc, qui servent à recouvrir les goulots des flacons de pharmacie.

On a de tous temps nommés capsules des vases en argent, en verre ou en porcelaine destinés à l’évaporation des liquides et à la cristallisation des sels.

On a toujours nommé capsules l’enveloppe mince d’un grand nombre de fruits secs, tels que ceux du pavot, de la cévadille, des cardamones, etc. On a également donné le nom de capsules au moule ou à la forme de papier dans laquelle on coule la pommade oxygénée et la pommade citrine après leur préparation.

Enfin, on a toujours donné, dans la pratique journalière de la pharmacie, le nom de capsules aux petits papiers pliés, destinés à contenir les médicaments dosés par prises, tels que l’Emétique, l’Ipécacuanha, la Rhubarbe, etc. En foi de quoi, nous avons signé la présente attestation ».

Le premier appareil, imaginé par Mothes et Dublanc, ainsi que son fonctionnement sont présentés en ces termes par Mothes : « L’instrument consiste en un tube de fer de la forme d’un cône allongé, de quatre à cinq pouces de hauteur, portant environ un pouce de diamètre à sa base, et une ligne et demi à sa partie supérieure ; à cette extrémité, est adapté, au moyen d’une soie, un morceau de peau assez souple pour former une poche tout à fait ronde, qu’on puisse alternativement former ou déformer à volonté. Dans la partie inférieure de l’instrument, il existe un réservoir destiné à recevoir du mercure coulant. Une petite ouverture pratiquée dans la longueur du dit, sert à établir la communication entre la poche et le réservoir : vers le milieu de l’instrument, se trouve une clef à robinet servant à intercepter ou à donner passage au mercure dans toute son étendue.

Le moule ainsi disposé, le mercure introduit, on ouvre la clef pour le faire passer avec rapidité dans la petite poche, à laquelle il donne la forme sphérique désirée ; alors on enduit d’une légère couche d’huile, puis on la plonge à plusieurs reprises dans une solution très concentrée de gélatine préparée au bain-marie, puis on la fait sécher dans une étude chauffée à 40° ; on réitère trois fois cette opération. Lorsqu’une fois la capsule a acquis assez de solidité, on renverse le moule afin que le mercure abandonne la petite poche et retombe dans son réservoir ; la peau ne présentant plus de résistance, on enlève la capsule avec la plus grande facilité. On y introduit la substance ordonnée, puis on ferme l’ouverture au moyen d’un petit morceau de gélatine préparée à cet effet ; on met le tout à sécher à nouveau ». On peut voir que le système est complexe. Il est par ailleurs coûteux, si bien que de nombreux autres inventeurs  et Mothe lui-même proposent des améliorations.

Les capsules, vendues sous le nom de « capsules gélatineuses de Mothes », et fabriquées à Paris dans l’usine de ce dernier, sont très en vogue auprès du corps médical. Destinées initialement à renfermer du baume de copahu, elles vont peu à peu se remplir de nombreuses huiles et de liquides nauséeux. Plantin, émigré de Paris, fonde à New York en 1837 une usine de fabrication de capsules et les vend sous le nom de « Mothe’s capsules ». Plusieurs modifications et contrefaçons vont apparaître rapidement sur le marché, comme les capsules de Raquin (1837), celles de Derlon (1837), de Garot (1838).

Cette même année 1838, Guéneau de Mussy présente à l’Académie de Médecine les « Capsules à double couche de plaisir » de Chevreau composées d’une enveloppe amylacée sucrée et de deux autres enveloppes de plaisir. Cette technique est complétée par Vée, vers 1840, qui ajoute de la gélatine à la gomme et au sucre. Dans les capsules organiques dites « Savaresse », la gélatine est remplacée par la membrane musculeuse de l’intestin grêle des herbivores.

On peut mesurer la vogue de cette forme pharmaceutique au XIXe siècle en examinant la Catalogue Commercial Menier de 1860 qui en commercialise plus d’une cinquantaine dont celles de Mothes, Lamoureux et Cie, à l’huile de foie de morue, de raie, à l’huile de ricin, à la térébenthine de Venis, etc. On trouve aussi les capsules de Josephat, celles de Laroze, de Lehuby, et plusieurs autres.

Machine de fabrication automqtique des gélules
Arthur Colton Company (1922)

Une gélule est composée de deux demi-capsules très minces à fond hémisphériques s’emboîtant exactement l’une dans l’autre. Son enveloppe est lisse, brillante et propre. Bien que moins utilisée que la forme comprimé, la gélule est d’un emploi très fréquent en pharmacie.

Le médecin généraliste A-Steinbrecher obtint en octobre 1845 à Munich, un brevet pour la fabrication de capsules médicamenteuses gélatineuses. En 1846, le français J-C Lebuhy déposa un brevet portant sur la fabrication de capsules à enveloppe dure. Il utilisa l’amidon, du sucre et des colorants. Les Anglo-saxons firent ensuite appel à la gélatine et cette présentation s’implanta rapidement aux Etats-Unis à partir de 1900.

C’est en 1931 qu’Arthur Colton, aux Etats-Unis, au nom de Parke, Davis & Co, mis au point une machine performante pour fabriquer les gélules et les remplir, machine dont les principes sont encore utilisés aujourd’hui au niveau industriel. La capsule rigide est décrite par Dorvault dans son édition de l’Officine de 1928, mais il faudra attendre la fin de la deuxième guerre mondiale pour voir arriver en France cette forme pharmaceutique. C’est à partir de 1960 que les gélules vont prendre une place significative avec l’Ultra-levure et le Librium. En 1975, on en vendait plus de 130 millions en pharmacie d’officine avec une croissance annuelle de plus de 25 pour-cent par an.

Au fur et à mesure des développements de cette forme au XX° siècle, il va apparaître plusieurs types de gélules. La plupart des gélules vides sont constituées de gélatine associée à d’autres substances dont la consistance peut être adaptée par addition, par exemple, de glycérol ou de sorbitol. Il s’agit de gélatine d’origine animale ou végétale. Comme pour les comprimés, des gélules à enrobage gastro-résistant ont été mises au point, de même que des gélules à libération modifiée.

On a pu réaliser des gélules contenant des extraits fluides ou mous, des huiles, des poudres, des extraits secs, des huiles essentielles. Il existe également des gélules contenant des micro-granules ou des micro-capsules, des systèmes flottants (qui flottent à la surface du contenu gastrique).

Plus récemment a été mis au point la video-gélule qui permet de passer en revue l’ensemble de l’intestin grêle, grâce à une micro-caméra encapsulée dans une gélule de 26 mm sur 11 mm.

L’inventeur des cachets est aujourd’hui considéré par la plupart des historiens comme revenant à Limousin qui lança cette forme en 1872. Cependant Guilliermond  contesta cette affirmation car il avait publié en 1853 un article dans la Gazette Médicale de Lyon  dans lequel il proposait de remplacer la couche isolante de la pilule qui selon lui, empêchait la dissolution dans les voies digestives, par une enveloppe de pain azyme.

Mais Limousin considérait que cette façon de préparer les médicaments ne réglait pas la dureté pilulaire qui persistait et que la poudre  n’était toujours pas sous une forme facilement assimilable. Limousin avait fait construire  une petite presse qui permettait de faire un seul cachet à la fois.

Cet instrument fut modifié successivement par Digne, Ceyte, et surtout par Finot. Les cachets de Finot avaient des capacités diverses, allant de 0.1 à 3.2 grammes selon la taille des cachets et la nature des poudres. L’appareil le plus simple de Finet avait le nom de Cacheteur Primus.

On pouvait aussi augmenter la quantité de poudre dans le cachet en la mélangeant à du miel blanc. C’est ce qu’on faisait pour la magnésie légère, la poudre de quinquina, ou encore le mélange rhubarbe-magnésie.